European Headache and Migraine Trust International Congress
4° edizione.
Copenhagen 18-21 settembre 2014 


A cura di Arens Taga e Paola Torelli

Nella moderna cornice del Bella Centre di Copenhagen, città della sirenetta, capitale ecologista e creativa della patria della moderna classificazione delle cefalee, tra il 18 ed il 21 settembre 2014 si è svolta la 4 a edizione dello European Headache and Migraine Trust International Congress (EHMTIC) appuntamento biennale organizzato dalla European Headache Federation e dal Migraine Trust. Responsabile scientifico di questa edizione è stata la Prof. Rigmor Jensen, presidente della Danish Headache Society.

I lavori del congresso si sono sviluppati in quattro giornate ed hanno coperto tutti gli attuali campi di studio nell’ambito delle cefalee primarie, da quello clinico a quello epidemiologico, dalla ricerca farmacologica a quella scientifica di base; a presenziare sono stati chiamati ricercatori di riconosciuto spessore scientifico a livello internazionale.
In questa edizione è stata posta particolare attenzione alla letteratura più recente riguardante la comprensione dei meccanismi fisiopatologici delle cefalee primarie e sono state illustrate le principali novità nell’ambito delle terapie farmacologica e non.
Il programma scientifico è stato organizzato in modo da consentire un ampio spazio per la presentazione e la discussione dei poster, che in questa edizione sono stati ben 309.

In ciascuna giornata, prima dell’avvio del programma ufficiale, è stato previsto un corso di aggiornamento, rivolto ad una vasta platea (medici di base, neurologi, medici non neurologi con particolare interesse nell’ambito delle cefalee e ricercatori di base) presieduto da esperti internazionali nell’ambito delle cefalee; in alcune delle sessioni è stato previsto anche un confronto diretto basato su casi clinici.

Durante la prima giornata il Prof. A. Charles (David Geffen School of Medicine presso l’UCLA) ha illustrato lo “state of the art” della ricerca sui meccanismi fisiopatologici dell’emicrania con aura. Lo ha fatto, in particolare, presentando un recente studio del suo gruppo di lavoro (Distinctive anatomical and physiological features of migraine aura revealed by 18 years of recording. JM Hansen et al. Brain 2013) in cui sono descritte più di 1000 aure visive, occorse in 18 anni, disegnate da un paziente emicranico, ed in cui si ipotizza che la percezione visiva dell’aura emicranica cambi in relazione alla propagazione del suo meccanismo corticale sottostante (la Cortical Spreading Depression, CSD) dall’area V1 all’area V2 della corteccia occipitale, con un pattern spaziale non concentrico. La registrazione di aure che sembravano scomparire per poi riapparire in un punto più distante costituisce un’evidenza indiretta dell’esistenza di aure “clinicamente silenti”, cioè senza un correlato percettivo.
Prendendo spunto da questi dati è stato ipotizzato che la CSD possa verificarsi anche nell’emicrania senz’aura, tuttavia in aree cerebrali clinicamente silenti; la CSD potrebbe pertanto rappresentare un meccanismo fisiopatologico unificante l’emicrania con e senz’aura.
Il Prof. Charles ha proseguito la propria relazione presentando le recenti evidenze riguardo l’evoluzione dell’attacco di emicrania (The evolution of a Migraine Attack – A review of recent evidence. A Charles. Headache 2012) attraverso la fase prodromica, l’aura emicranica, l’attacco emicranico e quindi la fase postdromica, con particolare attenzione alla possibile correlazione tra CSD e dolore emicranico. La lettura plenaria si è conclusa con la presentazione di alcune immagini video della CSD nel topo (disponibile al seguente link: hartp.neurology.ucla.edu).

Durante la seconda giornata il Prof. J. N. Wood (University College London) ha discusso le più recenti acquisizioni sulle basi geniche-molecolari del sistema nocicettivo. Le principali tecniche sperimentali di studio dei “geni del dolore” e delle funzioni dei diversi neuroni sensitivi sono rappresentate da: knock-out genico, marcatura con sonde geniche fluorescenti, morte selettiva di sottopopolazioni di neuroni mediante tossina difterica, tecniche di ricombinazione genica (mediante utilizzo di enzimi ricombinasi), le recenti tecniche di optogenetica e lo studio dei disturbi ereditari monogenici dell’uomo che colpiscono la nocicezione (es. CIP, Congenital Insensitivity to Pain). Si è sottolineato come, contrariamente a quello che accade per altre funzioni del SNC (si pensi a quella motoria), non sia possibile riconoscere aree cerebrali con funzioni gerarchiche responsabili della sensibilità dolorifica; questa funzione sembra diffusa in più strutture corticali, sottocorticali e troncoencefaliche (“pain matrix”), spesso con funzioni ridondanti.

La presentazione si è conclusa con una rassegna relativa ai canali del sodio voltaggio-dipendenti (Nav) noti per essere correlati alla nocicezione ed ai suoi disturbi (es. Nav 1.7 che risulta alterato nella CIP), come emerso anche in una recente review apparsa su Lancet Neurology (Sodium channel genes in pain-related disorders: phenotype-genotype associations and recommendations for clinical use. Waxman SG et al. Lancet Neruol 2014).

La terza giornata si è aperta con il simposio della European Headache Federationsulle metodiche di neuromodulazione nel trattamento delle cefalee croniche (come emicrania cronica, cefalea di tipo tensivo cronica, TACs croniche); il trattamento di queste cefalee costituisce una vera e propria sfida per il clinico in quanto le terapie preventive sono spesso inefficaci, gli effetti collaterali anche importanti frequentemente complicano il corso della terapia ed alcuni pazienti possono diventare refrattari ai trattamenti.
Come emerso dalla relazione della Prof. Jensen, che ha presentato la “position statement” degli esperti dell’EHF (Neuromodulation of chronic headaches: position statement from the European Headache Federation. P Martelletti et al. J Headache Pain 2013), le metodiche di neuromodulazione dovrebbero essere prese in considerazione solo nei pazienti a) definiti cronici secondo i criteri IHS, b) refrattari alla terapia medica come definito da Goadsby et al. (Towards a definition of intractable headache for use in clinical practice and trials. Cephalalgia 2006) o più recentemente da Martelletti et al. per l’emicrania cronica (Refractory chronic migraine: a Consensus Statement on clinical definition from the European Headache Federation. J Headache Pain 2013) e c) in cui sia stato escluso un overuse di farmaci sintomatici.
Alla luce dei dati di letteratura e del profilo di sicurezza di ciascuna metodica, l’EHF conclude ad interim che: nella cefalea a grappolo cronica è consigliabile utilizzare la stimolazione del ganglio sfeno-palatino (SPGS) o del nervo occipitale (ONS) prima della deep brain stimulation (DBS), mentre nell’emicrania cronica è accettabile l’uso dell’ONS sebbene le evidenze siano limitate; per le altre tecniche non vi sono sufficienti studi clinici randomizzati, sebbene sia raccomandabile provare per prime le tecniche di neurostimolazione non invasive rispetto a quelle invasive.
La sessione si è conclusa con la presentazione del Dr. Juergens (Medical Center Hamburg-Eppendorf, Germania) sulla plasticità neuronale come possibile meccanismo d’azione delle tecniche di neuromodulazione, come suggerito dal fatto che quasi tutte queste metodiche presentano una latenza d’azione di alcune settimane, talvolta parecchi mesi, prima di determinare degli affetti terapeutici sulla frequenza e sull’intensità degli attacchi, ad eccezione della SPGS, che ha anche un’azione abortiva sull’attacco.

I lavori sono quindi proseguiti con la relazione del Prof. J.Olesen (University of Copenhagen) sul CGRP (calcitonin gene-related peptide), un peptide diffusamente espresso nel SNP e nel SNC dove funge da modulatore del rilascio di neurotrasmettitori coinvolti nella nocicezione.
In particolare nel ganglio trigeminale e nelle terminazioni trigeminali periferiche, il rilascio di CGRP avrebbe un ruolo importante nell’infiammazione neurovascolare, un supposto meccanismo patogenetico dell’emicrania; il CGRP sarebbe inoltre espresso anche nel nucleo trigeminale caudale, dove agirebbe sui neuroni di secondo ordine della via dolorifica trigeminale, essendo coinvolto in questo caso nei meccanismi responsabili dell’allodinia e della cronicizzazione del dolore.
Per queste sue azioni il CGRP rappresenta un potenziale target farmacologico nel trattamento dell’emicrania; la ricerca in quest’ambito si è sviluppata attorno a due classi di molecole, gli antagonisti recettoriali del CGRP (“gepanti”) e gli anticorpi monoclonali (anti-recettore ed anti-CGRP). La presentazione si è conclusa con brevi cenni sulle molecole attualmente studiate all’interno di trial clinici, tutte al momento in fase 2.

Nella quarta giornata di lavori, il Prof. P.J.Goadsby (University of California) ha presentato i risultati dei trial clinici di fase due (studi in doppio cieco con placebo, randomizzati) su due anticorpi monoclonali anti-CGRP, utilizzati come terapia preventiva dell’emicrania “episodica frequente”: ALD403 (Safety and efficacy of ALD403, an antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of frequent episodic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, exploratory phase 2 trial., Dodick DW et al. Lancet Neurol 2014) e LY2951742 (Safety and efficacy of LY2951742, a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Dodick DW et al. Lancet Neurol 2014); i farmaci venivano somministrati per via endovenosa ogni tre mesi e si valutavano i parametri di sicurezza, tollerabilità ed efficacia.
Dai dati presentati dal Prof. Goadsby si evince che entrambi i farmaci presentano un buon profilo di sicurezza e tollerabilità; l’efficacia, definita come riduzione media del numero di giorni di emicrania alle settimane 5-8 per ALD403 e 9-12 per LY2951742 rispetto al baseline, è risultata statisticamente significativa, se confrontata con i risultati ottenuti nel gruppo di controllo che ha assunto il placebo, in entrambi i casi (-5.6 gg e -4.2 gg rispettivamente).
Questi farmaci potrebbero in futuro ampliare l’armamentario farmacologico nella terapia preventiva dell’emicrania, attualmente relativamente limitato.

La sezione dei simposi organizzata dagli sponsor ha consentito di fare luce sugli sviluppi più recenti dell’industria nell’ambito della terapia delle cefalee primarie. In particolare sono stati presentati dati preliminari di efficacia della tossina botulinica di tipo A nel trattamento dell’emicrania cronica, della stimolazione del SPG nel trattamento sintomatico della cefalea a grappolo e della stimolazione non invasiva del nervo vago nell’emicrania cronica e nella cefalea a grappolo.
Nella sezione dedicata al frovatriptan, è risultata di immediata fruibilità clinica la relazione della Dr.ssa E.A. MacGregor (The City of London Migraine Clinic), che nel presentare criticamente le linee guida internazionali sulla terapia dell’emicrania mestruale e correlata alle mestruazione (appendice ICHD3beta) ha sottolineato l’efficacia della terapia di miniprofilassi con frovatriptan data la sua emivita più lunga rispetto ad altri triptani (A review of frovatriptan for the treatment of menstrual migraine. EA MacGregor. Int J Womens Health. 2014), e delle associazioni tra FANS a lunga emivita con triptano a breve emivita (come l’associazione commercializzata negli Stati Uniti tra naprossene sodico 500 mg e sumatriptan succinato 85 mg), e triptano a lunga emivita con FANS a breve emivita (frovatriptan 2.5 mg e dexketoprofene 25 mg).

Come precedentemente sottolineato il programma scientifico ha dedicato ampio spazio alla presentazione dei poster, che è stata suddivisa per aree tematiche: geni ed ambiente, cefalee non emicraniche, diagnosi ed altri aspetti clinici delle cefalee, una sezione scientifica sperimentale (umana e di base) e terapia dell’emicrania (sintomatica e preventiva). I titoli dei poster con gli autori sono visualizzabili nel sito web ufficiale dell’evento.
Nella sessione conclusiva sono stati premiati i migliori poster; il premio Greppi 2014 è andato al Prof. L. Griffiths (Queensland University of Technology, Brisbane, Australia) per“Genetic association and gene expression studies suggest that genetic variants in the SYNE1 and TNF genes are related to menstrual migraine”, mentre il Headache trainees excellence tournament è andato a Y.Gau e P.Drew (USA) per “Dural vessel hemodynamics during normal behavior and migraine attack” nella sezione “basic science”, ed a I.L. Kröger, A. May (Germania) per  “Pharmacological modulation of trigemino-nociceptive stimulation” nella sezione clinica.

La 4° edizione del EHMTIC si è conclusa con una sessione pubblica per i pazienti emicranici e cefalalgici in generale, con lo scopo di fornire loro una visione d’insieme sui lavori del congresso e di avvicinarli alla ricerca nell’ambito delle cefalee primarie.

Con i saluti ed i ringraziamenti finali, la Prof. Jensen ha dato l’arrivederci alla prossima edizione, la quinta, che si terrà a Glasgow dal 15 al 18 settembre 2016.