SETTEMBRE 2018
White matter diffusion abnormalities in migraine and medication overuse headache:A 1.5-T tract-based spatial statistics study.
Shibata Y, Ishiyama S, Matsushita A.
Clin Neurol Neurosurg. 2018 Sep 17;174:167-173

Relation between migraine pattern and white matter hyperintensities in brain magnetic resonance imaging.
Negm M, Housseini AM, Abdelfatah M, Asran A.
Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg. 2018;54(1):24. 2018 Sep 10.


AGOSTO 2018

Spotlight on cervical vagus nerve stimulation for the treatment of primary headache disorders: a review.
Lendvai IS, Maier A, Scheele D, Hurlemann R, Kinfe TM.
J Pain Res. 2018 Aug 27;11:1613-1625

Effect of the H1-antihistamine clemastine on PACAP38 induced migraine.
Vollesen LH, Guo S, Andersen MR, Ashina M.
Cephalalgia. 2018 Aug 30.

Efficacy and safety of DFN-11 (sumatriptan injection, 3 mg) in adults with episodic migraine: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study.
Landy S, Munjal S, Brand-Schieber E, Rapoport AM.
J Headache Pain. 2018 Aug 15;19(1):69

The use of focused ultrasound for the treatment of cutaneous allodynia associated with chronic migraine.
Walling I, Panse D, Gee L, Maietta T, Kaszuba B, Kumar V, Gannon S, Hellman A, Neubauer P, Frith L, Williams E, Ghoshal G, Shin DS, Burdette C, Qian J, Pilitsis JG.
Brain Res. 2018 Aug 2.


LUGLIO 2018

Fibromyalgia in migraine: a retrospective cohort study.
Whealy M, Nanda S, Vincent A, Mandrekar J, Cutrer FM.
J Headache Pain. 2018 Jul 31;19(1):61

Medicinal Properties of Cannabinoids, Terpenes, and Flavonoids in Cannabis, and Benefits in Migraine, Headache, and Pain: An Update on Current Evidence and Cannabis Science.
Baron EP.
Headache. 2018 Jul;58(7):1139-1186

Prodromal headache in anti-NMDAR encephalitis: An epiphenomenon of NMDAR autoimmunity.
Tominaga N, Kanazawa N, Kaneko A, Kaneko J, Kitamura E, Nakagawa H, Nishiyama K, Iizuka T.
Brain Behav. 2018 Jul;8(7)


GIUGNO 2018

Non invasive vagus nerve stimulation as acute therapy for migraine: The randomized PRESTO study.
Tassorelli C, Grazzi L, de Tommaso M, Pierangeli G, Martelletti P, Rainero I, Dorlas S, Geppetti P, Ambrosini A, Sarchielli P, Liebler E, Barbanti P; PRESTO Study Group.
Neurology. 2018 Jun 24;91(4):e364-e373

Relapsing Painful Ophthalmoplegic Neuropathy: No longer a “Migraine,” but Still a Headache.
Smith SV, Schuster NM.
Curr Pain Headache Rep. 2018 Jun 14;22(7):50


GENNAIO 2018

La sicurezza di galcanezumab in pazienti con emicrania episodica: uno studio di dose, randomizzato, controllato vs placebo, in fase 2b.
Oakes TMM et al.
Cephalalgia. 2018 Jan 1:333102417747230. doi: 10.1177/0333102417747230. [Epub ahead of print]

La “cefalea del terrore”: lo studio HUNT e uno studio di coorte su adolescenti dello Utøya.
Stensland SØ, Zwart JA, Wentzel-Larsen T, Dyb G.
Neurology. 2018 Jan 9;90(2):e111-e118. doi: 10.1212/WNL.0000000000004805. Epub 2017 Dec 13.

SETTEMBRE 2018
White matter diffusion abnormalities in migraine and medication overuse headache:A 1.5-T tract-based spatial statistics study.
Shibata Y, Ishiyama S, Matsushita A.
Clin Neurol Neurosurg. 2018 Sep 17;174:167-173

L’emicrania e la cefalea da “uso eccessivo di farmaci”  sono forme molto comuni, ma i loro meccanismi fisiopatologici non sono ancora chiari. La diagnosi differenziale tra le forme diverse forme di cefalea cronica appare ancora impegnativa. Le tecniche convenzionali di imaging cerebrale possono escludere cause secondarie ma non sono in grado di fornire una diagnosi corretta per la quale sono necessari metodi diagnostici più sensibili. Nel presente studio, autori giapponesi hanno acquisito immagini di RM cerebrale in diffusione a 1,5 T eseguendo analisi statistiche basate sui voxel spaziali nei pazienti con emicrania e in volontari sani.
Centotre pazienti emicranici e 46 volontari sani sono stati sottoposti alle indagini. I valori di anisotropia frazionale nella sostanza bianca cerebrale sono stati confrontati tra i pazienti ed i volontari sani di età corrispondente. Rispetto ai controlli, l’emicrania senza aura associati ad un uso eccessivo di farmaci presentava un’anisotropia frazionale notevolmente ridotta e nella sostanza bianca in diverse regioni cerebrali. Anche l’emicrania con aura senza uso eccessivo di farmaci presentava una significativa riduzione dell’anisotropia frazionale rispetto ai controlli. La durata della malattia e la frequenza degli attacchi di emicrania non erano correlati a variazioni di anisotropia frazionale del corpo calloso. Gli autori concludono che lo studio in DTI a 1.5T ha dimostrato una frazione significativamente inferiore di anisotropia nella sostanza bianca cerebrale nei pazienti affetti da emirania senz’aura con uso eccessivo di farmaci e in quelli affetti da emicrania con aura suggerendo che tali anomalie possano essere utili biomarcatori nei pazienti con cefalea.

Relation between migraine pattern and white matter hyperintensities in brain magnetic resonance imaging.
Negm M, Housseini AM, Abdelfatah M, Asran A.
Egypt J Neurol Psychiatr Neurosurg. 2018;54(1):24. 2018 Sep 10.

L’emicrania è un disturbo molto comune nella popolazione generale. La presenza di iperintensità della sostanza bianca (WMH) alla RM cerebrale dei pazienti con emicrania non sempre è stata studiata in modo approfondito. Il riscontro di iperintensità della sostanza bianca in pazienti emicranici sembra correlare con la gravità, il tipo e la durata dell’emicrania. Questi autori egiziani hanno condotto uno studio cross-sectional trasversale in pazienti con emicrania afferiti alla clinica neurologica dell’Ospedale universitario del Canale di Suez. Sessantacinque pazienti con emicrania di età compresa tra 18 a 50 anni sono stati inclusi nello studio. Sono stati esclusi i pazienti fumatori, affetti da ipertensione arteriosa, malattie cardiache, diabete mellito, patologie endocrinologiche, malattie oncologiche ed ematologiche, malattie infettive, malattie demielinizzanti e demenza di Alzheimer. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a risonanza magnetica cerebrale ed esami ematochimici. E’ emerso che le lesioni iperntense della sostanza bianca erano significativamente più frequenti nell’emicrania con aura rispetto a quella senz’aura. Secondo la scala MIGSEV, le lesioni iperintense della sostanza bianca significativamente più frequenti erano quelle di III grado rispetto ai gradi II e I. Il numero delle lesioni iperintensse della sostanza bianca aumentava significativamente all’aumentare dell’intensità riferita del dolore durante l’attacco emicranico, della nausea, della disabilità e del grado di tollerabilità durante attacco e con l’età del paziente. La maggiore refrattarietà dell’attaco emicranico al trattamento, inoltre, correla con un maggior numero di lesioni iperintense della sostanza bianca. Gli autori, alla luce di tali risultati, concludono che le lesioni iperintense della sostanza bianca sono presenti nel 43,1% dei pazienti con emicrania. L’età, la presenza di aura, la nausea, la disabilità durante l’attacco, la resistenza al trattamento, la gravità del dolore e la durata dell’attacco emicranico sono considerati fattore di rischio per lo sviluppo di lesioni iperintense nella sostanza bianca cerebrale.

AGOSTO 2018
Spotlight on cervical vagus nerve stimulation for the treatment of primary headache disorders: a review.
Lendvai IS, Maier A, Scheele D, Hurlemann R, Kinfe TM.
J Pain Res. 2018 Aug 27;11:1613-1625

La stimolazione cervicale non invasiva del nervo vago (nVNS) sembrerebbe essere un’opzione aggiuntiva tra le metodiche di neuromodulazione per il trattamento delle principali forme di cefalea primaria, in particolare di quelle refrattarie al trattamento farmacologico e comportamentale. Questa revisione di autori tedeschi mette a confronto la sicurezza e l’efficacia della stimolazione periferica del ramo cervicale del nervo vago secondo metodiche invasive e non invasive per il trattamento delle più frequenti forme di cefalea (emicrania episodica / cronica [EM / CM] e cefalea a grappolo [ECH / CCH]) e fornisce un breve riassunto dei dati preclinici sul possibile meccanismo di azione della stimolazione del ramo cervicale del nervo vago (VNS) e sulle modalità di trasmissione del dolore secondo il modello nocicettivo trigeminale.  E’ stata condotta una revisione sistematica dei dati pubblicati su PubMed di studi randomizzati controllati (RCT) e studi clinici prospettici di coorte che valutano l’efficacia/sicurezza e il rapporto costi/benefici della VNS cervicale nelle cefalee primarie e nei relativi studi preclinici. Sono stati identificati tre RCT per ECH/CCH (ACT-1, ACT-2 e PREVA), un RCT per emicrania (EVENT) e diversi studi prospettici di coorte e analisi retrospettive per entrambi i tipi di cefalea. Nello studio ACT-1, i pazienti con ECH/ CCH trattati con nVNS hanno presentato un tasso di risposta significativamente più alto, un tasso di risoluzione del dolore più elevato e una maggiore diminuzione della durata media degli attacchi rispetto alla stimolazione sham. Lo studio ACT-2 ha confermato questi risultati (ad es., attacchi gravati da meno dolore, diminuzione della gravità del dolore intraattacco e aumento del tasso di risposta [definito come riduzione del dolore ≥50%]). Lo studio PREVA ha dimostrato la superiorità della nVNS in aggiunta alla terapia standard e ha osservato una riduzione degli attacchi significativamente più elevata (p = 0,02) e una maggiore percentuale di risposta (definita come riduzione ≥50%). Per i pazienti affetti da CM, lo studio EVENT ha valutato una diminuzione della frequenza di crisi significativamente più alta nella fase in aperto. Sono stati registrati eventi avversi prevalentemente lievi / moderati, transitori e non si sono mai verificati eventi avversi gravi correlati al dispositivo. Gli auotri concludono che la nVNS cervicale rappresenta un’opzione terapeutica aggiuntiva nuova, sicura ed efficace per i principali tipi di cefalea primaria. In particolare, le osservazioni preliminari suggeriscono una maggiore risposta alla nVNS delle forme episodiche di cefalea (EM ed ECH).

Effect of the H1-antihistamine clemastine on PACAP38 induced migraine. 
Vollesen LH, Guo S, Andersen MR, Ashina M.
Cephalalgia. 2018 Aug 30.

Questi autori danesi hanno condotto uno studio cross-over in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, per studiare la capacità di indurre emicrania dell’antistaminico H1-clemastina attraverso il peptide-38 pituitario attivante l’adenilato ciclasi. Sono stati reclutati 20 pazienti affetti da emicrania senza aura e assegnati in modo casuale alla somministrazione di un bolo di clemastina 2 mg (1 mg / ml) o di soluzione salina 2 ml per via endovenosa per 2 minuti in due giorni consecutivi di studio. Ad ogni bolo, sono stati somministrati per via endovenosa in 20 minuti, 10 pmol / kg / min di peptide-38pituitario attivante l’adenilato ciclasi. Sono state registrate le caratteristiche di emicrania / cefalea ogni 10 minuti fino a 90 minuti dopo l’inizio dell’infusione ed è stato effettuato un prelievo ematico per quantificare la degranulazione dei mastociti e i marcatori infiammatori triptasi e fattore di necrosi tumorale alfa, prima e dopo l’infusione di peptide-38pituitario attivante l’adenilato ciclasi. Dopo il pretrattamento con clemastina, cinque dei 20 pazienti hanno sviluppato un attacco di tipo emicranico in risposta all’infusione di peptide-38 pituitario attivante l’adenilato ciclasi rispetto a nove pazienti che hanno manifestato l’attacco dopo il pretrattamento con placebo (p = 0,288). Dopo il pretrattamento con clemastina, 15 su 20 pazienti hanno riferito cefalea in risposta all’infusione di peptide-38 pituitario attivante l’adenilato ciclasi, mentre in 19 su 20 pazienti la cefalea è comparsa dopo il pretrattamento con placebo (p = 0,221). Non abbiamo trovato alcuna differenza nell’area sotto la curva di 12 ore per l’intensità del mal di testa tra i due giorni sperimentali (p = 0,481). Gli autori non hanno trovato alcuna differenza nell’area sotto la curva di significatività statistica della durata di 180 min in termini quantitativi di triptasi (p = 0.525) o di fattore di necrosi tumorale-alfa (p = 0.487) confrontando i giorni di pretrattamento con clemastina e placebo. In conclusione, l’antistaminico H1 clemastina non è riuscito a prevenire l’emicrania o il mal di testa dopo l’infusione di peptide-38 pituitario attivante l’adenilato ciclasi, rendendo così meno probabile il ruolo del rilascio di istamina o la degranulazione dei mastociti negli attacchi emicranici indotti dal peptide-38 ipofisario attivante l’adenilato ciclasi.

Efficacy and safety of DFN-11 (sumatriptan injection, 3 mg) in adults with episodic migraine: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study.
Landy S, Munjal S, Brand-Schieber E, Rapoport AM.
J Headache Pain. 2018 Aug 15;19(1):69

In un precedente studio randomizzato, in doppio cieco, con verifica teorica, sull’emicrania, è stato dimostrato che la somministrazione sottocute di una dose di 3 mg di sumatriptan (DFN-11) è associata ad effetti collaterali specifici dei triptani meno frequenti e di minore intensità rispetto ad una dose di 6 mg. L’obiettivo principale dello studio (studio RESTOR, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo) era di valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento in acuto dell’emicrania episodica con DFN-11 rispetto al placebo in pazienti adulti. L’endpoint primario era la percentuale di soggetti che assumevano DFN-11 che risultava senza dolore dopo 2 ore dalla somministrazione s.c. (in doppio cieco) rispetto al placebo. Gli endpoint secondari comprendevano valutazioni con tempistiche inferiori alle 2 ore, valutazioni del sollievo dal dolore e dalla totale libertà sperimentata dai pazienti dal loro sintomo più fastidioso (MBS) (tra nausea, fotofobia e fonofobia). Sono state valutate la sicurezza e la tollerabilità del farmaco. In totale, sono stati analizzati 392 soggetti, 268 dei quali (68,4%) randomizzati e di questi ultimi 234 (87,3% di quelli randomizzati) hanno completato il periodo di trattamento in doppio cieco. La percentuale di pazienti “pain free” dopo 2 ore dopo dalla somministrazione del farmaco era significativamente maggiore nel gruppo DFN-11rispetto al gruppo placebo (51,0% vs 30,8%, P = 0,0023). Rispetto al placebo, percentuali significativamente più elevate di soggetti trattati con DFN-11 risultavano indolori anche a 30, 60 e 90 minuti dalla somministrazione del farmaco (P ≤ 0,0195). DFN-11è risultato, inoltre, significativamente superiore al placebo nell’alleviare il dolore a 60 minuti, 90 minuti e 2 ore postdose (P ≤ 0,0179). A 2 h il DFN-11 era anche significativamente superiore al placebo nell’indurre la scomparsa della fotofobia (P = 0,0056) e della fonofobia (P = 0,0167). Complessivamente, il 33,3% (37/111) dei pazienti che ha ricevuto il DFN-11 e il 13,4% (16/119) che ha ricevuto il placebo ha manifestato almeno 1 evento avverso relativo al trattamento (TEAE), i più comuni dei quali erano il gonfiore nel sito di iniezione (7,2% vs 0,8%) e dolore (7,2% vs 5,9%). Il senso di oppressione toracica era presente in circa la metà del gruppo di trattamento DFN-11 così come nel gruppo placebo (0,9% vs 1,7%). Questo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, la libertà del dolore 2 ore dopo la somministrazione, con DFN-11che è risultato significativamente migliore rispetto al placebo e con un’incidenza di TEAE e di effetti collaterali specifici dei triptani bassa. La dose da 3 mg di sumatriptan sembra essere un’alternativa efficace alla dose di 6 mg di sumatriptan, con una buona sicurezza e tollerabilità.

The use of focused ultrasound for the treatment of cutaneous allodynia associated with chronic migraine.
Walling I, Panse D, Gee L, Maietta T, Kaszuba B, Kumar V, Gannon S, Hellman A, Neubauer P, Frith L, Williams E, Ghoshal G, Shin DS, Burdette C, Qian J, Pilitsis JG.
Brain Res. 2018 Aug 2.

Le emicranie croniche (CM) sono la terza malattia più frequente al mondo sono e sono refrattarie al trattamento farmacologico nel 15% dei pazienti. Attualmente, è possibile ottenere un sollievo momentaneo atrraverso procedure di bloccho nervoso con steroidi o l’ablazione con radiofrequenza pulsata, tecniche che producono benefici a breve termine. Il progetto di questi autori americani mira a sviluppare un trattamento non invasivo per l’emicrania cronica refrattaria ai farmaci, che non richiede un impianto permanente. In questo studio si valuta la sicurezza e l’efficacia degli ultrasuoni focalizzati a impulsi (FUS) in un modello validato di allodinia cutanea associata a emicrania cronica (CM) su roditore, confrontando tale tecnica con sumatriptan e altre tecniche invasive di ablazione. E’ stata dimostrata una significativa riduzione nella soglia dell’allodinia meccanica misurata attraverso i filamenti di Von Frey applicati sulla zampa anteriore e nella regione periorbitale (p <0,001). Il sumatriptan e la tecnica FUS pulsato migliorano significativamente lla soglia al terzo giorno dopo il trattamento nella regione periorbitale. La lesione ablativa non ha mostrato alcun effetto. Questo studio fornisce la prova iniziale che tale metodica non invasiva FUS può fornire un’importante opzione terapeutica per i pazienti affetti da CM.

LUGLIO 2018
Fibromyalgia in migraine: a retrospective cohort study.
Whealy M, Nanda S, Vincent A, Mandrekar J, Cutrer FM.
J Headache Pain. 2018 Jul 31;19(1):61

L’emicrania è un disturbo molto comune e invalidante. La fibromialgia si associa frequentemente nei pazienti con emicrania e può intensificare la loro disabilità. Lo scopo di questo studio era di determinare se i pazienti con fibromialgia e emicrania in associaizone presentassero più sintomi depressivi, maggiore disabilità legata alla cefalea o una maggiore intensità del dolore rispetto ai pazienti con emicrania non fibromialgici. I soggetti relcutati nello studio sono stati identificati utilizzando un database di soggetti con cefalea prospetticamente aggiornato, disponibile presso la Mayo Clinic di Rochester. Sono stati identificati utilizzando questo database e le cartelle cliniche elettroniche della Mayo Clinic 154 casi e 471 controlli. I sintomi depressivi come valutati con il questionario PHQ-9, l’intensità del mal di testa e la disabilità correlata all’emicrania mediante il MIDAS sia nei pazienti con emicrania e fibromialgia associate sia nei apzienti emicranici non fibromialgici. I pazienti con emicrania e fibromialgia hanno riportato punteggi al PHQ-9 (OR 1,08, p <0,0001) e punteggi di intensità della cefalea (OR 1,194, p = 0,007) significativamente più alti. Non c’era alcuna differenza significativa nella disabilità correlata all’emicrania (OR 1.002, p = .075). I pazienti con fibromialgia avevano maggiori probabilità di ottenere punteggi in una categoria più elevata in termini di gravità della depressione (OR 1.467, p <0,0001) e di ottenere un punteggio in una categoria più elevata di disabilità correlata all’emicrania (OR 1,23, p = 0,004). Gli autori concludono che i pazienti con fibromialgia ed emicrania riportano più sintomi depressivi, una maggiore intensità di cefalea e hanno maggiori probabilità di avere una grave disabilità correlata alla cefalea rispetto ai controlli senza fibromialgia. I medici che si prendono cura dei pazienti con emicrania possono prendere in considerazione anche lo screening della fibromialgia, in particolare nei pazienti che presentano sintomi depressivi da moderati a gravi, una maggiore intensità di cefalea e/o una maggiore disabilità correlata alla cefalea. Questo è il primo studio mirato alla valutazione di emicrania e fibromialgia in associazione nello stesso paziente e conferma i risultati precedenti di studi condotti sulle singole patologie.

Medicinal Properties of Cannabinoids, Terpenes, and Flavonoids in Cannabis, and Benefits in Migraine, Headache, and Pain: An Update on Current Evidence and Cannabis Science.
Baron EP.
Curr Pain Headache Rep. 2018 Jun 14;22(7):50

In letteratura oggi si dispone di revisioni molto ampie e complete che forniscono prove a sostegno dell’efficacia della cannabis e dei cannabinoidi nel trattamento del dolore, tra cui emicrania e cefalea, avvalendosi di meccanismi neurobiologici associati alla modulazione del dolore ormamai ben descritti. La maggior parte della letteratura riporta dati sui cannabinoidi Δ9 -tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD), o sulla cannabis in generale. Ci sono molti ceppi di cannabis che variano ampiamente nella composizione di cannabinoidi, terpeni, flavonoidi e altri composti. Questi componenti lavorano sinergicamente per produrre ampie variazioni di benefici, effetti collaterali e caratteristiche di conformazione molecolare. La conoscenza delle singole proprietà medicinali dei cannabinoidi, dei terpeni e dei flavonoidi è necessaria per incrociare i ceppi al fine di ottenere composizioni sinergiche standardizzate ottimali. Ciò consentirà di indirizzare la terapia nei confronti di singoli sintomi e/o malattie, inclusa l’emicrania, la cefalea e il dolore in generale. Gli autori hanno voluto rivedere tutta la letteratura medica sull’uso della cannabis e dei cannabinoidi nel trattamento dell’emicrania, della cefalea, del dolore facciale e di altre sindromi con dolore cronico al fine di sostenere prove a favore di un possibile ruolo nel combattere l’epidemia di oppioidi. Concludono sulla conferma dell’esistenza di prove a favore di vari effetti benefici terapeutici della cannabis e dei cannabinoidi, specialmente nel trattamento del dolore, che può anche applicarsi al trattamento dell’emicrania e della cefalea. Esistono anche prove a sostegno del fatto che la cannabis possa aiutare nella disintossicazione da oppioidi e nello svezzamento, rendendola così un’arma potenziale nella lotta contro l’epidemia di oppioidi. La scienza della cannabis è un settore e un’industria medica in rapida evoluzione con standard di produzione sempre più regolamentati. Sono previste ulteriori ricerche per ottimizzare la creazione di rapporti sinergici specifici per singolo ceppo di cannabinoidi, terpeni e altri fitochimici con effetti prevedibili per gli utenti, in base alle caratteristiche e sintomi della malattia da trattare.

Prodromal headache in anti-NMDAR encephalitis: An epiphenomenon of NMDAR autoimmunity.
Tominaga N, Kanazawa N, Kaneko A, Kaneko J, Kitamura E, Nakagawa H, Nishiyama K, Iizuka T.
Brain Behav. 2018 Jul;8(7)

Al fine di indagare la natura della cefalea che compare come prodromo nell’encefalite autoimmune da Ab anti recettore NMDA (NMDAR), questi autori giapponesi hanno effettuato una revisione retrospettiva dei dati clinici di 39 pazienti con encefalite anti-NMDAR ricoverati tra gennaio 1999 e settembre 2017. Sono stati esclusi cinque pazienti con una presentazione clinica atipica. Pertanto, le caratteristiche cliniche di 34 pazienti (mediana di 27 anni [range, 12-47 anni], 28 [82%] di sesso femminile) sono state confrontate tra i pazienti che inizialmente avevano riportato mal di testa e quelli che non lo hanno riportato. Ventidue pazienti (65%) hanno riportato una cefalea transitoria (n = 5) o continua (n = 17). Sintomi encefalitici (alterazioni della memoria psicocomportamentale, convulsioni, discinesie o livelli alterati di coscienza) sono comparsi in 20 pazienti con mediana di 5,5 giorni (intervallo, 1-29 giorni) dopo l’insorgenza della cefalea. In un paziente, sono stati rilevati anticorpi NMDAR nel liquor 3 giorni dopo l’esordio della cefalea. I pazienti con cefalea hanno più frequentemente febbre (14/22 [64%] vs 2/12 [17%] p = 0,013) e pleiocitosi liquorale più elevata (glicemia media 79 / μl [range, 6-311 / μl] vs 30 / μl [range, 2-69 / μl], p = 0,035) rispetto a quelli senza cefalea, ma non vi era alcuna differenza tra di loro per sesso, età all’esordio, convulsioni, emicrania, presenza di banda oligoclonale nel liquor, elevato indice di IgG, associazione tumorale o anomalie alla MRI cerebrale. Gli autori concludono che la cefalea spesso si è sviluppata con febbre e pleiocitosi, ma è stata rapidamente sostituita da sintomi psichiatrici. Sulla base delle attuali conoscenze sui meccanismi mediati dagli autoanticorpi che causano una diminuzione del NMDAR sinaptico attraverso meccanismi di reticolazione e interiorizzazione che portano a uno stato che simula un'”anestesia dissociativa”, gli autori ipotizzano che la cefalea prodromica non sia probabilmente causata dall’effetto diretto degli autoanticorpi ma piuttosto dall’infiammazione meningea (meningite asettica non infettiva) che si verifica in parallelo alla sintesi degli anticorpi intratecali come epifenomeno dell’autoimmunità NMDAR. Le alterazioni psicocomportamentali che seguono il mal di testa sono un importante indizio della diagnosi.

GIUGNO 2018
Non invasive vagus nerve stimulation as acute therapy for migraine: The randomized PRESTO study.
Tassorelli C, Grazzi L, de Tommaso M, Pierangeli G, Martelletti P, Rainero I, Dorlas S, Geppetti P, Ambrosini A, Sarchielli P, Liebler E, Barbanti P; PRESTO Study Group.
Neurology. 2018 Jun 24;91(4):e364-e373

L’obiettivo di questo studio italiano multicentrico è di valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della stimolazione non invasiva del nervo vago (nVNS, gammaCore, electroCore, LLC, Basking Ridge, NJ) per il trattamento acuto dell’emicrania. Si tratta di studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con sham per il quale sono stati reclutati 248 pazienti affetti da emicrania episodica con senza aura. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere la stimolazione nVNS o la stimolaizone sham entro 20 minuti dall’esordio del dolore. I partecipanti dovevano ripetere il trattamento se il dolore non fosse migliorato in 15 minuti. E’ emerso che la nVNS (n = 120) è superiore alla stimolazione sham (n = 123) in termini di libertà del dolore a 30 minuti (12,7% vs 4,2%; p = 0,012) e 60 minuti (21,0% vs 10,0%; p = 0,023) ma non a 120 minuti (30,4% vs 19,7%; p = 0,067; endpoint primario) dopo il primo attacco trattato. Un test adt hoc con misurazioni ripetute ha fornito ulteriori informazioni sul beneficio terapeutico di nVNS a 30, 60 e 120 minuti (odds ratio 2,3, intervallo di confidenza al 95% 1,2, 4,4, p = 0,012). La stimolazione nVNS ha dimostrato benefici su altri endpoints, incluso il sollievo dal dolore a 120 minuti ed è sicura e ben tollerata. Questo studio randomizzato supporta l’efficacia di nVNS già da 30 minuti a 60 minuti dopo un attacco. I risultati suggeriscono anche un efficace sollievo dal dolore, tollerabilità e praticità di nVNS per il trattamento acuto dell’emicrania episodica.

Relapsing Painful Ophthalmoplegic Neuropathy: No longer a “Migraine,” but Still a Headache.
Baron EP.
Headache. 2018 Jul;58(7):1139-1186

La neuropatia oftalmoplegica dolorosa ricorrente (RPON), precedentemente nota come emicrania oftalmoplegica, è una malattia rara caratterizzata da ripetuti episodi di neuropatia dell’oculomotore associata a cefalea ipsilaterale. La letteratura scientifica disponibile attualmente è limitata a causa della rarità del disturbo. Casi clinici recenti continuano a suggerire che l’età del primo attacco è più frequente durante l’infanzia o l’adolescenza, con una predominanza femminile. In molti case reports viene dimostrato un aumento focale del nervo cranico interessato, nel punto in cui la radice del nervo emerge dal tronco cerebrale. Questa scoperta ha contribuito all’attuale classificazione del disturbo come una neuropatia, con la consapevolezza che è dovuta a un processo infiammatorio o demielinizzante recidivante-remittente. Il legame con l’emicrania rimane una causa di estremo disaccordo in letteratura. RPON è un disturbo complesso con caratteristiche di neuropatia infiammatoria e un’associazione poco chiara con l’emicrania. Indipendentemente da ciò, la prognosi generale è buona per i singoli episodi, ma il danno nervoso permanente può accumularsi dopo attacchi ripetuti. È necessaria una migliore comprensione della patogenesi per chiarire se rappresenta veramente un singolo disturbo e quindi per guidare il suo trattamento. Fino a quel momento, un approccio combinato con terapie acute e preventive può attenuare i sintomi acuti e tentare di limitare la recidiva di questa sindrome invalidante.

GENNAIO 2018
La sicurezza di galcanezumab in pazienti con emicrania episodica: uno studio di dose, randomizzato, controllato vs placebo, in fase 2b.
Oakes TMM et al.
Cephalalgia. 2018 Jan 1:333102417747230. doi: 10.1177/0333102417747230. [Epub ahead of print]

In questo studio sono riportati gli indici di sicurezza, da uno studio di fase 2b, di galcanezumab, anticorpo monoclonale umanizzato contro il peptide correlato al gene della calcitonina (NCT02163993), per la prevenzione di emicrania. In questo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, sono stati analizzati pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni affetti da emicrania episodica. Dopo randomizzazione, 410 pazienti sono stati trattati con 5, 50, 120 o 300 mg di galcanezumab o placebo, per via sottocutanea, una volta ogni 4 settimane per 12 settimane, e osservati poi per un periodo post-trattamento “off-drug” della durata di altre 12 settimane. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) sono stati considerati principalmente come lievi e moderati. Tra gli eventi avversi seri riportati dai pazienti nei gruppi sottoposti a trattamento con galcanezumab, da segnalare casi singoli di appendicite, morbo di Crohn, ideazione suicidaria e un caso di ankyloglossia congenita. Gli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento con galcanezumab sono stati la comparsa di casi isolati di dolore addominale, deficit visivo e frattura degli arti superiori. Le reazioni nel sito di iniezione del trattamento sono state segnalate in modo significativo più frequentemente (p = 0,013) con galcanezumab (13,9%) rispetto al placebo (5,8%). La reazione più comune è il dolore nel sito di iniezione (galcanezumab 11,4%; placebo 2,9%, p = 0,004). Da segnalare il riscontro con maggiore frequenza nel gruppo di pazienti trattati con galcanezumab di infezione del tratto respiratorio superiore (galcanezumab 10,0%; placebo 8,8%) e nasofaringiti (galcanezumab 7,0%, placebo 2,2%).; tuttavia le reazioni di ipersensibilizzazione sono risultate uguali in termini di frequenza nei due gruppi (galcanezumab 3,3% e placebo 5,1%). L’Incidenza di comparsa di anticorpi anti-farmaco nei gruppi di pazienti trattati con galcanezumab (4,6% dei pazienti durante il periodo di trattamento) non sembra avere effetti significativi sulla sicurezza, sulla farmacocinetica o sulla capacità di legarsi al ligando bersaglio di galcanezumab. Gli autori ritengono che i risultati di questo studio di fase 2b della durata di 3 mesi possano avvalorare e sostenere l’avvio di ulteriori studi di fase 3, più ampi e di maggiore durata.

La “cefalea del terrore”: lo studio HUNT e uno studio di coorte su adolescenti dello Utøya.
Stensland SØ, Zwart JA, Wentzel-Larsen T, Dyb G.
Neurology. 2018 Jan 9;90(2):e111-e118. doi: 10.1212/WNL.0000000000004805. Epub 2017 Dec 13.

Il 22 luglio del 2011 un uomo solo ha fatto fuoco all’impazzata uccidendo 69 persone in un campo estivo per adolescenti nell’isolotto di Utøya, in Norvegia. Tutti i 358 adolescenti sopravvissuti, di età compresa tra 13 e 20 anni, sono stati invitati a partecipare ad uno studio mirato a valutare il rischio di comparsa di cefalea. Tra i 213 (59%) intervistati, la metà (49%) erano maschi, l’età media era di 17,7 anni e 13 (6%) di loro erano stati gravemente feriti. Per ogni sopravvissuto, 8 soggetti di controllo, accoppiati per età e sesso, sono stati selezionati dallo studio di popolazione generale Young-HUNT3, condotto tra il 2006 e il 2008, con un tasso di partecipazione del 73%. La prevalenza di emicrania e cefalea di tipo tensivo (TTH) nei 3 mesi precedenti l’intervista è servita come principale indicatore di frequenza
che è stata valutata a distanza di 4 o 5 mesi dalla sparatoria di massa con un’intervista validata sulla cefalea conforme alla classificazione internazionale ICHD. Dopo l’esposizione al terrore, il rischio di avere un attacco di emicrania era del 4,27 (intervallo di confidenza al 95% 2,54-7,17) e di TTH del 3,39 (intervallo di confidenza al 95% 2,22-5,18), secondo quanto stimato in modelli di regressione logistica multivariata, corretti per diversi fattori quali: lesioni, sesso, età, caratteristiche familiari e condizione economica, precedente esposizione ad atti di violenza fisica o sessuale e disagio psicologico. L’aumentato rischio di cefalea osservato nei sopravvissuti è stato correlato in gran parte all’aumento della frequenza settimanale e giornaliera di cefalea. Gli autori concludono che l’esposizione al terrore aumenta negli adolescenti sopravvissuti il rischio di avere emicrania e TTH persistenti, a comparsa settimanale e/o giornaliera, al di sopra dei livelli attesi. Atti di violenza possono aumentare il rischio di avere frequenti cefalee. Dopo gravi traumi psicologici, gli interventi terapeutici sul dolore nei sopravvissuti devono tener conto anche della necessità di bloccare o rallentare il processo di cronicizzazione del dolore cefalico.

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